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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

升学规划更多样 交叉专业受青睐 出国留学新趋势******

　　2023，出国留学新趋势

　　新的一年到来，随着国内出入境政策的变化、新冠疫情对出国留学的影响降低，中国留学生出国学习更加方便。2023年留学申请趋势有哪些？中国留学生的求学之路如何规划？

　　交叉专业受青睐

　　卢晓安本科在国内学习计算机科学，不久前他成功申请到了英国伦敦国王学院的计算机金融专业硕士项目，这是一门计算机科学与金融的交叉学科。

　　近年来，交叉学科专业正受到越来越多关注。交叉学科指两个或多个不同专业交融，比如计算机金融、生物统计、文化产业管理等。大部分交叉学科专业应社会不断变化的就业需求而生，着力培养学生的复合技能，拓宽学生的就业范围和求职竞争力。

　　根据新东方《2022中国留学白皮书》显示，留学生在选择专业时考虑前三位的因素分别是“自己感兴趣的”“就业前景好的”和“适合自己教育背景的”。受就业压力的影响，不少学生在选择专业时将求职前景纳入考虑。

　　“我认为学习计算机金融交叉专业能在就业时具备更强的竞争力。”卢晓安说，“据我所知，金融行业逐渐实现数字化转型，加大了对技术领域的投入。以量化交易员招聘为例，应聘者既要对计算机科学有一定的理解，还要了解量化投资的知识。”

　　据2022年《美国门户开放报告》显示，2021-2022学年中国内地留美学生排名前三的专业分别是“数学和计算机类专业”“工程类”“商科和管理类”，STEM专业(科学、技术、工程和数学教育)、商科、人文社科仍为主流。目前，海外许多院校开设的跨学科专业以数学、计算机、商科等专业结合其他专业为主，正受到越来越多中国学生的青睐。

　　升学规划更多样

　　日前，启德教育发布《中国留学市场2022年盘点与2023年展望》报告。报告数据显示，由于海外院校申请门槛提高，申请结果不确定性增加，近3年本硕留学申请中多国联申的占比呈小幅上涨趋势。其中，赴美国、澳大利亚本硕留学的学生联申英国的占比达50%左右。

　　“今年，我申请了美国和英国几所不同高校的商科专业，希望能提高申请成功率。”李明洋是一名正在经历申请季的大四学生，他说：“美国和英国有不少世界排名靠前的学校，据我所知，申请同学中不乏学术能力和语言成绩都很突出的‘学霸’，竞争非常激烈。我想多申请几个学校，有更多被录取的可能，从而顺利读研。”

　　此外，启德教育北京分公司副总经理贾鸿岩表示，中国学生的高考成绩正被越来越多的海外高校认可和接受，许多家庭开始做两手准备，考虑留学与高考双轨并行的方案，以做全面的升学规划。

　　以英国为例，包括剑桥大学、伯明翰大学等在内的近50所高校认可中国高考成绩。德国则从2020年起允许中国高中毕业生凭高考成绩直接申请德国大学的本科专业，启德教育一组数据显示，2022年申请德国本科的学生人数相对于前一年上升了5个百分点。

　　《2022中国留学白皮书》显示，2022年留学人群的学业规划更加多样化，同时关注多种升学途径、做好两手准备的群体占比超四成。在申请本科及以上阶段意向群体中，不少人还会考虑中外合作办学、海外高校在国内分校的项目，以期找到适合自己的发展方向。

　　回国就业意愿强

　　2022年9月，教育部发布数据显示，2012年以来，我国各类出国留学人员中超过八成完成学业后选择回国发展。根据领英发布的《2022中国留学生归国求职洞察报告》显示，2020年中国留学生学成回国人数同比增长33.9%，且在2021年持续保持增长态势，中国留学生回国意向增强。

　　领英相关负责人表示，互联网及金融行业因发展态势较好，近年来吸引了不少留学生。在城市选择上，不少需要国际人才的公司将总部、分支机构、联动办公区域设于一线或新一线城市，并积极解决户口、住房、员工子女入学等问题，因此吸引了不少海归人才。以上海为例，对毕业于世界排名前50名院校的留学回国人员，取消社保缴费基数和缴费时间要求，全职来上海工作后即可直接落户；毕业于世界排名51-100名院校的，全职来上海工作并缴纳社保满6个月后可申办落户。

　　此外，留学经历也成了学子求职时的加分项。“外资企业和具有全球化背景的企业比较青睐中国留学生，他们很看重留学生的语言优势、综合素养以及全球化视野。”领英中国产品运营总监陈怡静说。

　　赵栩2022年从荷兰瓦赫宁根大学城市环境管理专业毕业后回国参加了秋招，对企业招聘留学生的相关要求深有体会。她说：“留学生应聘有外语要求的岗位时具备优势，部分岗位要求学生提供雅思或托福成绩，我在申请出国时就有所准备。此外，一些工作内容需要熟练掌握英语，比如我应聘过的一个研究所岗位，日常需要筹备国际会议、翻译图书信息、撰写外语宣传内容等，这对应聘者的英语水平、跨文化沟通能力有一定要求，留学生可以充分展现出自己的竞争力。”

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）